Examen des médicaments nouveaux 2024

Pharmacie américaine. 2024;49(10):17-23.

Les nouvelles entités moléculaires (NME), telles que définies par la FDA, sont de nouveaux produits médicamenteux contenant comme principe actif une substance chimique commercialisée pour la première fois aux États-Unis. Les descriptions suivantes des NME approuvées en 2023-2024 ( TABLEAU 1 ) mettent en évidence les profils cliniques et pharmacologiques de base de chaque nouveau médicament, ainsi que les principales précautions et avertissements. Sont également inclus de brefs résumés des informations sélectionnées sur la posologie, la pharmacocinétique, les effets indésirables (AR) et les interactions médicamenteuses soumises à la FDA à l’appui de la demande de nouveau médicament du fabricant. Cet examen se veut objectif plutôt qu’évaluatif dans son contenu. Les informations pour chaque NME ont été obtenues principalement à partir de sources publiées avant l'approbation de la FDA. L’expérience démontre clairement que certains aspects du profil thérapeutique d’un NME ne sont pas détectés dans les études cliniques préalables à la commercialisation et apparaissent après que le médicament soit utilisé dans une population plus large. Par exemple, des EI non signalés auparavant deviennent apparents pour certains NME quelques années après leur commercialisation. Certains NME peuvent même recevoir au moins un avertissement de boîte noire pour les EI graves ou être retirés du marché pour des raisons de sécurité non reconnues au moment de l'approbation. Ainsi, bien que cette revue propose une introduction à certains nouveaux médicaments, il est essentiel que les praticiens soient conscients des changements dans leurs profils thérapeutiques tels que rapportés dans la littérature pharmaceutique et médicale et par les patients.

LétibotulinumtoxinA-wlbg (Letybo, Hugel)

Indication et profil clinique ^1.2 : LetibotulinumtoxinA-wlbg est approuvé pour le traitement des rides du lion (glabellaires) modérées à sévères chez les adultes. Des lignes glabellaires apparaissent sur la peau au-dessus du front, entre et au-dessus des sourcils et du nez. Au fil du temps, en raison des tiraillements cutanés, de l'activité musculaire, de la forme du visage, de la génétique et de diverses causes intrinsèques et extrinsèques, les lignes glabellaires peuvent persister de manière permanente, évoluant vers des sillons ondulés sur le front.

L'efficacité et l'innocuité de la letibotulinumtoxinA-wlbg ont été démontrées dans trois essais cliniques (BLESS I, BLESS II et BLESS III) impliquant plus de 1 000 participants âgés de 18 à 75 ans présentant des rides glabellaires modérées à sévères. Ces essais ont été menés sur 31 sites aux États-Unis et dans l'Union européenne. Les patients ont reçu une seule injection IM de létibotulinumtoxinA-wlbg ou de placebo sur cinq sites dans les muscles situés entre les sourcils. L'amélioration des rides entre le départ et la semaine 4 a été évaluée indépendamment par l'investigateur et le patient à l'aide de l'échelle de la ligne glabellaire, une échelle de notation en 4 points (0 = aucune, 1 = légère, 2 = modérée, 3 = sévère). Dans les trois essais, les patients présentant des rides modérées à sévères (c'est-à-dire de grade 2 ou 3) entre les sourcils ont présenté une amélioration des rides du lion 4 semaines après le traitement par letibotulinumtoxinA-wlbg. Dans l'étude BLESS I, 47 % des patients traités par la letibotulinumtoxinA-wlbg ont présenté une amélioration temporaire des rides entre les sourcils, contre 0 % des patients du groupe placebo. Dans l'étude BLESS II, 49 % des patients traités par la letibotulinumtoxinA-wlbg ont présenté une amélioration temporaire des rides entre les sourcils, contre 2 % des patients sous placebo. Dans l'étude BLESS III, 65 % des patients traités par la letibotulinumtoxinA-wlbg ont présenté une amélioration temporaire des rides entre les sourcils, contre 0 % des patients sous placebo.

Pharmacologie et pharmacocinétique ^1.2 : LetibotulinumtoxinA-wlbg est une toxine botulique de type A de 900 kDa produite à partir de la fermentation de Clostridium botulique . Il agit comme un inhibiteur de la libération de l'acétylcholine. Plus précisément, la toxine botulique clive les protéines clés nécessaires à l'activation nerveuse. Premièrement, la toxine se lie spécifiquement à la surface présynaptique des neurones cholinergiques. Une fois lié, il est absorbé dans le nerf par vésicule par endocytose médiée par les récepteurs. À l’intérieur du nerf, la toxine est libérée dans le cytoplasme, où elle clive les protéines SNARE. Ces protéines sont nécessaires pour que les vésicules d'acétylcholine se lient à la membrane cellulaire intracellulaire. L'inhibition des protéines SNARE empêche la cellule nerveuse de libérer des vésicules de neurotransmetteurs, arrêtant ainsi la signalisation nerveuse et conduisant à une paralysie flasque.

Effets indésirables et interactions médicamenteuses ^1.2 : Les effets secondaires les plus courants de la letibotulinumtoxinA-wlbg dans les essais comprenaient des maux de tête, un affaissement des paupières et des sourcils, des contractions des paupières et des maux de tête. Le produit contient un avertissement encadré noir indiquant que les effets de tous les produits à base de toxine botulique peuvent se propager à partir de la zone d'injection et produire des symptômes compatibles avec les effets de la toxine botulique. Le produit est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à toute préparation de toxine botulique ou à l'un des composants de la formulation de létibotulinumtoxine A-wlbg et en cas d'infection au site d'injection. Des avertissements supplémentaires incluent la propagation potentielle des effets des toxines pouvant compromettre la déglutition et la respiration et d'éventuelles réactions d'hypersensibilité. En outre, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de ce médicament chez des patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante, une fonction respiratoire altérée, une dysphagie ou un trouble neuromusculaire concomitant.

Posologie et administration ^1.2 : LetibotulinumtoxinA-wlbg est fourni sous forme de flacon unidose contenant 50 unités ou 100 unités de poudre lyophilisée. La dose recommandée de ce médicament est de 0,1 ml (4 unités) par injection IM dans chacun des cinq sites, pour une dose totale de 20 unités.

Bimekizumab-bkzx (Bimzelx, UCB)

Indication et profil clinique ^3.4 : Le bimekizumab-bkzx est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère chez les adultes candidats à un traitement systémique ou à une photothérapie. Le psoriasis en plaques est le type de psoriasis le plus courant, provoquant des plaques cutanées sèches, irritantes et surélevées, couvertes de squames (plaques), généralement sur les coudes, les genoux, le bas du dos et le cuir chevelu. La peau affectée peut guérir avec des changements temporaires de couleur (hyperpigmentation). On pense que le psoriasis résulte d’une dérégulation du système immunitaire et est facilité par diverses cytokines libérées par les cellules dendritiques et les cellules T auxiliaires.

L'utilisation du bimekizumab-bkzx a été approuvée dans l'Union européenne en août 2021. Aux États-Unis, l'approbation de la FDA était basée sur les résultats de trois essais de phase III, multicentriques, randomisés et contrôlés par placebo (BE READY, BE VIVID et BE SURE). , qui a évalué l'efficacité et l'innocuité du bimekizumab-bkzx chez 1 480 adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. Plus de 80 % des patients recevant du bimekizumab-bkzx (320 mg toutes les 4 semaines) ont obtenu une amélioration d'au moins 90 % du score de l'indice de zone et de gravité du psoriasis (PASI 90) et une réponse d'évaluation globale par l'investigateur (IGA) d'une peau claire ou presque claire ( IGA 0/1) à la semaine 16. Environ 60 % des patients ont atteint le score PASI 100 à la semaine 16. Les réponses cliniques ont été rapides, avec > 70 % des patients atteignant le score PASI 75 à la semaine 4 après une dose (320 mg). Les patients traités par bimekizumab-bkzx ont atteint des niveaux supérieurs de clairance cutanée à la semaine 16 par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (BE READY et BE VIVID), l'ustekinumab (BE VIVID) ou l'adalimumab (BE SURE). Les réponses cliniques obtenues avec le bimekizumab-bkzx à la semaine 16 (PASI 90 et PASI 100) ont été maintenues jusqu'à 1 an. Les données à long terme ont montré que les réponses cliniques étaient maintenues chez la grande majorité des patients jusqu'à 3 ans de traitement par bimekizumab-bkzx.

Pharmacologie et pharmacocinétique ^3.4 : La pathologie du psoriasis en plaques dépend principalement du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha) et des interleukines 17 (IL-17) et 23 (IL-23), l'axe entre ces trois cytokines faisant partie intégrante de la phase d'entretien du psoriasis. L'IL-17 agit via deux mécanismes distincts. La première, dépendante de la protéine adaptatrice cytoplasmique ACT1, implique l'activation du facteur nucléaire kappa B et la transcription de gènes inflammatoires. La seconde, indépendante d’ACT1, implique l’activation de la cascade de signalisation Janus kinase/STAT, qui conduit à une transcription plus poussée des protéines pro-inflammatoires et à une pathogénicité continue du psoriasis. Le bimekizumab-bkzx est un anticorps monoclonal ciblé contre l'IL-17A, l'IL-17F et un hétérodimère des deux appelé IL-17AF. Le bimekizumab-bkzx bloque l'interaction de ces IL avec leurs récepteurs respectifs, réduisant ainsi l'inflammation psoriasique.

La biodisponibilité absolue du bimekizumab-bkzx est estimée à 70 % et le volume médian de distribution à l'état d'équilibre était de 11,2 L. La clairance médiane est de 0,337 L/jour (32,7 %), avec une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 23. jours. Le bimekizumab-bkzx devrait être dégradé en petits peptides par voies cataboliques et excrété. Aucune différence significative dans la pharmacocinétique du bimekizumab-bkzx n'a été observée en fonction de l'âge (≥ 18 ans).

Effets indésirables et interactions médicamenteuses ^3.4 : Les effets indésirables fréquents (≥ 1 %) rapportés dans les essais cliniques comprenaient les infections des voies respiratoires supérieures, la candidose buccale (muguet), les maux de tête, les réactions au site d'injection, les infections à teigne, la gastro-entérite, les infections à herpès simplex, l'acné, la folliculite, d'autres Candidose infections et fatigue. En plus du risque accru d'infection, le bimekizumab-bkzx peut augmenter le risque d'idées et de comportements suicidaires. Par conséquent, les patients et les soignants doivent surveiller l’émergence ou l’aggravation d’une dépression, d’idées suicidaires ou d’autres changements d’humeur. De plus, comme des cas de maladie inflammatoire de l'intestin (MII) ont été rapportés dans des essais cliniques avec d'autres inhibiteurs de l'IL-17, ce médicament doit être évité chez les patients atteints d'une MII active. Enfin, des transaminases sériques élevées ont été rapportées dans les essais cliniques. Par conséquent, ces enzymes doivent être surveillées pendant le traitement médicamenteux et le bimekizumab-bkzx doit être arrêté définitivement chez les patients présentant des élévations combinées des transaminases et de la bilirubine associées au médicament.

La production d'enzymes CYP450 peut être altérée par l'augmentation des taux de certaines cytokines (par exemple, IL-1, IL-6, IL-10, TNF-alpha, interféron) au cours d'une inflammation chronique. Le traitement par bimekizumab-bkzx peut moduler les taux sériques de certaines cytokines, ce qui pourrait modifier les taux du CYP. Par conséquent, dès l'initiation ou l'arrêt du traitement chez les patients qui reçoivent de façon concomitante des médicaments qui sont des substrats du CYP450, en particulier ceux ayant un index thérapeutique étroit, le clinicien doit envisager de surveiller l'effet (par exemple pour la warfarine) ou la concentration du médicament (par exemple pour la cyclosporine) et d'envisager modification posologique du substrat CYP450.

Posologie et administration ^3.4 : Le bimekizumab-bkzx est fourni sous forme d'injection pour administration SC. La posologie recommandée est de 320 mg (administrée en deux injections SC de 160 mg chacune) aux semaines 0, 4, 8, 12 et 16, puis toutes les 8 semaines par la suite. Pour les patients pesant 120 kg, une posologie de 320 mg toutes les 4 semaines après la semaine 16 doit être envisagée. Les doses oubliées doivent être administrées dès que possible, avec reprise du traitement à l'heure habituelle. Toutes les vaccinations adaptées à l'âge doivent être complétées avant le début du traitement, et les patients doivent être évalués pour une infection tuberculeuse avant le début du traitement. Les enzymes hépatiques, la phosphatase alcaline et la bilirubine doivent être déterminées avant le début du traitement par bimekizumab-bkzx et surveillées pendant le traitement.

Étrasimod (Velsipity, Pfizer)

Indication et profil clinique ^5.6 : L'étrasimod est indiqué dans le traitement de la colite ulcéreuse (CU) évolutive modérément à sévèrement chez l'adulte. La CU est une forme de maladie inflammatoire de l'intestin dans laquelle la muqueuse du gros intestin et du rectum devient enflammée. La cause exacte de la RCH est inconnue, mais elle semble résulter d’un dysfonctionnement du système immunitaire qui l’amène à s’attaquer aux cellules du tube digestif. L’alimentation et le stress étaient auparavant soupçonnés d’en être la cause, mais ces facteurs semblent simplement aggraver la maladie. L'hérédité peut également jouer un rôle, car la CU est plus fréquente chez les personnes dont des membres de la famille sont atteints de la maladie. Cependant, la plupart des personnes atteintes de CU n’ont pas ces antécédents familiaux.

L'approbation de l'étrasimod était basée sur les résultats du programme de phase 3 ELEVATE UC (comprenant deux essais, ELEVATE UC 52 et ELEVATE UC 12), qui évaluait l'innocuité et l'efficacité de l'étrasimod à raison de 2 mg une fois par jour pour la rémission clinique chez les patients atteints de CU qui avaient auparavant ont échoué ou étaient intolérants à au moins un traitement conventionnel, biologique ou par inhibiteur de la Janus kinase (JAK). Près des deux tiers des patients des deux études n'avaient jamais reçu de traitement biologique ou par inhibiteur de JAK, et les études incluaient également des patients présentant une proctite isolée. Dans l'étude ELEVATE UC 52, 27 % des patients recevant l'étrasimod, contre 7 % des patients recevant le placebo, ont obtenu une rémission à la semaine 12, et 32 % des patients traités par l'étrasimod, contre 7 % des patients sous placebo, ont obtenu une rémission à la semaine 52. Dans l'étude ELEVATE UC 12, les résultats cliniques une rémission a été obtenue chez 26 % des patients recevant l’étrasimod, contre 15 % des patients recevant le placebo. Tous les principaux critères secondaires d’efficacité, y compris l’amélioration endoscopique et la cicatrisation de la muqueuse, ont été atteints à la semaine 12.

Pharmacologie et pharmacocinétique ^5.6 : Étrazimod ( FIGURE 1 ) est un nouveau composé tétrahydrocyclopenta-indole qui agit comme un modulateur du récepteur de la sphingosine-1-phosphate (S1P), se liant avec une haute affinité aux sous-types 1, 4 et 5 du récepteur S1P (S1P _1,4,5 ). Ce médicament a une activité minime sur S1P ₃ (25 fois inférieure à la concentration maximale du médicament à la dose recommandée) et aucune activité sur S1P ₂ . Le mécanisme par lequel l'étrasimod exerce ses effets thérapeutiques dans la CU est inconnu, mais il pourrait impliquer une réduction de la migration des lymphocytes dans les intestins. Il a été démontré que l'étrasimod bloque partiellement et de manière réversible la capacité des lymphocytes à sortir des organes lymphoïdes, réduisant ainsi le nombre de lymphocytes dans le sang périphérique.

Effets indésirables et interactions médicamenteuses ^5.6 : Dans les essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents (incidence 5 %) étaient des maux de tête, des étourdissements et des tests hépatiques élevés. L'étrasimod est contre-indiqué chez les patients ayant présenté un infarctus du myocarde, une angine de poitrine instable, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire, une insuffisance cardiaque décompensée (IC) nécessitant une hospitalisation ou une IC de classe III ou IV au cours des 6 derniers mois. Il est également contre-indiqué chez les personnes ayant des antécédents ou la présence d'un bloc auriculo-ventriculaire (AV) Mobitz de type II du deuxième ou du troisième degré, d'une maladie des sinus ou d'un bloc sino-auriculaire, à moins que le patient ne dispose d'un stimulateur cardiaque fonctionnel. Les informations de prescription de l'étrasimod comprennent des avertissements et des précautions concernant un risque accru d'infection, des retards de conduction AV, une augmentation de la pression artérielle, un œdème maculaire, un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, une diminution de la fonction pulmonaire, des lésions hépatiques et une toxicité fœtale. Ces précautions nécessitent une évaluation approfondie du patient avant de commencer le traitement et peuvent exclure l'utilisation de médicaments ou nécessiter l'arrêt du traitement.

Une diminution transitoire de la fréquence cardiaque et des retards de conduction AV peuvent survenir lors de l'initiation de l'étrasimod. Par conséquent, l’avis d’un cardiologue doit être demandé avant d’instaurer des antiarythmiques ou des bêtabloquants chez les patients recevant de l’étrasimod. L'administration concomitante de traitements immunosuppresseurs antinéoplasiques, immunomodulateurs ou non corticostéroïdes doit être évitée pendant et dans les semaines suivant l'administration d'étrasimod en raison du risque accru de suppression du système immunitaire. L'utilisation concomitante d'étrasimod avec des médicaments qui sont des inhibiteurs modérés à puissants du CYP2C9 ou du CYP3A4 n'est pas recommandée, car cela peut entraîner une exposition accrue au médicament. De plus, l'utilisation concomitante d'étrasimod n'est pas recommandée chez les patients métaboliseurs lents du CYP2C9 et sous inhibiteurs modérés à forts du CYP2C8 ou du CYP3A4. Enfin, l'utilisation concomitante d'étrasimod avec des médicaments combinant des inducteurs du CYP3A4 (fort), du CYP2C8 (modéré) et du CYP2C9 (modéré) (c'est-à-dire la rifampicine) n'est pas recommandée car cela peut entraîner une réduction de l'exposition et de l'efficacité de l'étrasimod.

Posologie et administration ^5.6 : L'étrasimod est fourni sous forme de comprimés de 2 mg pour administration orale. La posologie recommandée est de 2 mg par voie orale une fois par jour. Les comprimés peuvent être pris avec ou sans nourriture, mais ils doivent être avalés entiers. Sur la base des avertissements du médicament, les éléments suivants doivent être évalués avant de commencer le traitement : CBC (au cours des 6 derniers mois), ECG (pour déterminer si des anomalies préexistantes de conduction sont présentes), tests de la fonction hépatique (au cours des 6 derniers mois), ophtalmologie. examen (fond d'œil, y compris la macula), examen cutané, carnet de vaccination (virus varicelle-zona) et liste des médicaments actuels ou antérieurs, en particulier ceux qui pourraient ralentir la fréquence cardiaque ou la conduction AV, et les traitements immunosuppresseurs antinéoplasiques, immunomodulateurs ou non corticostéroïdes .

Berdazimer (Zelsuvmi, Ligand)

Indication et profil clinique ^7.8 : Le berdazimer est indiqué pour le traitement topique du molluscum contagiosum (MC) chez les adultes et les enfants âgés de 1 an, et il s'agit du premier nouveau médicament approuvé pour cette infection. La MC, causée par un poxvirus, touche environ 6 millions de personnes, principalement des enfants, chaque année aux États-Unis, et jusqu'à 73 % des enfants ne sont pas traités. La MC est généralement caractérisée par des lésions cutanées bénignes et légères (mollusques) qui peuvent apparaître n'importe où sur le corps. Les mollusques sont petits, surélevés et généralement blancs, roses ou de couleur chair avec une fossette ou une fosse au centre. La MC disparaît généralement sans laisser de cicatrices en 6 à 12 mois, mais peut prendre jusqu'à 4 ans. La MC étant très contagieuse, un traitement est essentiel pour réduire la transmission à d’autres parties du corps ou à d’autres personnes.

L'approbation du berdazimer était basée sur trois essais cliniques (B-SIMPLE1, B-SIMPLE2 et B-SIMPLE4) portant sur un total de 1 598 patients âgés de ≥ 6 mois présentant de trois à 70 lésions MC. Les trois essais étaient de conception similaire, tous les patients étant randomisés pour recevoir soit un gel topique de berdazimère, soit un gel véhicule appliqué sur toutes les lésions une fois par jour pendant 12 semaines, puis une période de suivi de 12 semaines. Les critères d'évaluation principaux comprenaient l'élimination complète de toutes les lésions à la semaine 12, avec des mesures de sécurité et de tolérabilité incluant la fréquence et la gravité des événements indésirables, ainsi que l'évaluation de la réaction cutanée locale et des cicatrices. Dans l'étude B-SIMPLE4, 32,4 % du groupe berdazimère ont obtenu une disparition complète des lésions, contre 19,7 % du groupe véhicule à la semaine 12. Cependant, B-SIMPLE2 et B-SIMPLE1 n'ont pas démontré de signification statistique pour la disparition complète des lésions (30 % contre 20,3% et 26% contre 22% respectivement). Lorsque les trois études étaient combinées, le taux de réussite était de 30,0 % contre 19,8 % ( P. <.001).

Pharmacologie et pharmacocinétique ^7.8 : Berdazimère ( FIGURE 2 ), un polymère formé à partir de 1-hydroxy-3-méthyl-3-(3-(triméthoxysilyl)propyl)-1-triazène-2-oxyde de sodium et de silicate de tétraéthyle, agit comme un agent libérant de l'oxyde nitrique (NO). Bien que le mécanisme d’action pour le traitement de la MC soit inconnu, il a été démontré que le NO possède des propriétés antivirales. La mesure de hMAP3, le métabolite NO du berdazimer, a démontré que l'application une fois par jour du médicament entraînait une absorption systémique minimale chez les enfants âgés de 2 à 12 ans et, par conséquent, aucun profil pharmacocinétique complet n'a été rapporté.

Effets indésirables et interactions médicamenteuses ^7.8 : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (1 %) dans les essais cliniques étaient des réactions au site d'application, notamment des douleurs telles que des sensations de brûlure ou de picotement (18,7 %), un érythème (11,7 %), un prurit (5,7 %), une exfoliation (5,0 %). dermatite (4,9 %), gonflement (3,5 %), érosion (1,6 %), décoloration (1,5 %), vésicules (1,5 %), irritation (1,2 %) et infection (1,1 %). Des réactions au site d'application, y compris une dermatite allergique de contact, sont survenues chez des patients traités par le berdazimer et se caractérisent par une douleur, un prurit, un gonflement ou un érythème au site d'application durant > 24 heures. En cas de dermatite allergique, le berdazimer doit être arrêté. Étant donné que ce médicament n’est pas absorbé de manière significative à partir du site d’administration, aucune interaction médicamenteuse pharmacocinétique n’a été signalée.

Posologie et administration ^7.8 : Le Berdazimer, un gel topique, est fourni dans une boîte contenant deux tubes : le tube A, contenant le gel de berdazimère, et le tube B, contenant l'hydrogel. Des quantités égales de gel du tube A et du tube B doivent être mélangées avant l’application conformément aux instructions d’utilisation figurant sur l’étiquette du médicament. Le produit ne doit pas être prémélangé ou stocké. Le mélange doit être appliqué immédiatement en une fine couche uniforme et laissé sécher pendant 10 minutes après l'application, et les mains doivent être lavées sauf si elles sont traitées. L'application du produit sur une peau non concernée doit être évitée. La baignade, le bain ou le lavage doivent être évités pendant 1 heure après l'application. Ce médicament n'est pas destiné à un usage ophtalmique, oral ou intravaginal. Le berdazimer doit être appliqué une fois par jour sur chaque lésion MC pendant 12 semaines maximum.

Céfépime et enmétazobactam (Exblifep, Allecra)

Indication et profil clinique ^9.10 : L'association céfépime et enmétazobactam (céfépime/enmétazobactam) est indiquée pour le traitement des patients âgés de ≥ 18 ans atteints d'infections compliquées des voies urinaires (IVU), y compris la pyélonéphrite, causées par des micro-organismes sensibles. La plupart des infections urinaires sont causées par la colonisation du tractus urogénital par la flore rectale et périnéale, le plus souvent Escherichia coli , Entérocoque , Klebsiella , et Pseudomonas . Parmi ceux-ci, E. coli est le plus courant. Les infections urinaires compliquées ont tendance à être causées par un éventail beaucoup plus large d’organismes, dont certains peuvent être multirésistants, nécessitant des antibiotiques à spectre plus large.

L'approbation du céfépime/enmétazobactam par la FDA était basée sur des données cliniques documentant son efficacité contre les bactéries résistantes à Gram négatif, en particulier la résistance médiée par les bêta-lactamases à spectre étendu et AmpC, ainsi que sur les résultats d'une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, de phase III. procès. Cet essai, désigné ALLIUM, a recruté 1 041 adultes âgés de ≥ 18 ans présentant un diagnostic clinique d'infection urinaire compliquée ou de pyélonéphrite aiguë causée par des agents pathogènes urinaires à Gram négatif. Par randomisation, les patients ont reçu soit du céfépime 2 g/enmétazobactam 0,5 g, soit de la pipéracilline 4 g/tazobactam 0,5 g par perfusion de 2 heures toutes les 8 heures pendant 7 jours. Les résultats ont indiqué que le céfépime/enmétazobactam, comparé à la pipéracilline/tazobactam, répondait aux critères de non-infériorité ainsi que de supériorité en ce qui concerne le résultat principal de la guérison clinique et de l'éradication microbiologique. Le résultat principal a été atteint chez 79 % (273/345) des patients recevant du céfépime/enmétazobactam, contre 59 % (196/333) de ceux recevant de la pipéracilline/tazobactam. Chez les 21 % (142/678) des patients présentant un agent pathogène producteur de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), 74 % (56/76) des patients du groupe céfépime/enmétazobactam ont obtenu le résultat composite, contre seulement 52 % (34/66) parmi ceux du groupe pipéracilline/tazobactam.

Pharmacologie et pharmacocinétique ^9.10 : Céfépime/enmétazobactam ( FIGURE 3 ) est une combinaison de céfépime, une céphalosporine à large spectre de troisième génération, et du nouvel inhibiteur de l'azabicyclo[3.2.0]heptane bêta-lactamase (BL), l'enmétazobactam. L'action bactéricide du céfépime résulte de la perturbation de la synthèse de la paroi cellulaire bactérienne par l'inhibition des cibles protéiques de liaison à la pénicilline. Le céfépime n'est pas inactivé par certaines BL, notamment les pénicillinases et les céphalosporinases produites par les bactéries Gram-négatives et Gram-positives, mais est inactivé par les BLSE, certaines oxacillinases et les BL hydrolysantes des carbapénèmes. Le composant enmétazobactam du céfépime/enmétazobactam est un inhibiteur des BLSE, améliorant ainsi le spectre d’activité de ce médicament.

Aux doses recommandées, les taux plasmatiques maximaux de céfépime et d'enmétazobactam sont respectivement de 99,8 mcg/mL et 19,8 mcg/mL, avec une ASC de 380 mcg. h/mL et 75,3 mcg. h/ml. Chaque composant du produit médicamenteux a un volume de distribution relativement faible (<25 L) et est peu lié aux protéines plasmatiques. Aucun des deux composants du produit médicamenteux n’est métabolisé de manière significative et les deux ont une demi-vie d’environ 2,5 heures. Chaque composant du produit médicamenteux est excrété principalement dans l'urine (85 à 90 %).

Effets indésirables et interactions médicamenteuses ^9.10 : Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés survenus chez 5 % des patients traités par céfépime/enmétazobactam dans les essais cliniques comprenaient la phlébite et les réactions au site de perfusion, les maux de tête et les taux élevés de transaminases et de bilirubine. Le céfépime/enmétazobactam est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves à ses composants ou à d'autres médicaments antibactériens bêta-lactamines. Une neurotoxicité a été rapportée au cours du traitement par le composant céfépime de l'association céfépime/enmétazobactam, observée le plus souvent chez des patients atteints d'insuffisance rénale n'ayant pas reçu d'ajustement posologique approprié du céfépime. Clostridioides difficile –des diarrhées associées ont été rapportées avec presque tous les agents antibactériens systémiques, y compris le céfépime/enmétazobactam. Le clinicien doit évaluer si une neurotoxicité ou une diarrhée se produit et envisager d'arrêter le médicament.

Peu d’interactions médicamenteuses ont été rapportées avec le céfépime/enmétazobactam, en raison principalement de son métabolisme et de son profil d’excrétion. La fonction rénale doit être surveillée si le céfépime/enmétazobactam est utilisé en association avec des aminosides ou des diurétiques. L'administration de ce médicament peut entraîner une réaction faussement positive pour le glucose dans l'urine avec certaines méthodes.

Posologie et administration ^9.10 : Le céfépime/enmétazobactam est fourni sous forme de solution pour administration IV. La posologie recommandée est de 2,5 g (céfépime 2 g et enmétazobactam 0,5 g) administrées toutes les 8 heures sur une période de 2 heures chez les patients présentant un débit de filtration glomérulaire estimé entre 60 ml/minute et 129 ml/minute. Les informations de prescription contiennent des informations posologiques supplémentaires pour les patients présentant un dysfonctionnement rénal. La durée du traitement est de 7 jours (durée jusqu'à 14 jours chez les patients présentant une bactériémie concomitante).

RÉFÉRENCES

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