Interactions entre le microbiote intestinal et les médicaments cardiovasculaires courants
Pharmacie américaine. 2023;48(2):18-21.
RÉSUMÉ : Le microbiome humain se compose de diverses bactéries, champignons, protozoaires et virus qui peuvent influencer ou être influencés par des médicaments ingérés par voie orale. Les micro-organismes du tractus gastro-intestinal, en particulier, peuvent activer, inactiver ou modifier les médicaments oraux en métabolites toxiques, entraînant des altérations de la biodisponibilité des médicaments, ce qui pourrait avoir un impact sur les soins aux patients. La pharmacomicrobiomique, une science relativement nouvelle impliquant des interactions entre le microbiote et les médicaments pour le traitement des maladies, pourrait être cruciale pour comprendre la variabilité des réponses des patients à ces médicaments. Certains microbes intestinaux affectent spécifiquement la pharmacocinétique d'un certain nombre de médicaments cardiovasculaires courants. Une exploration de la relation complexe entre le microbiome intestinal et les médicaments cardiovasculaires ouvrira la voie à une plus grande personnalisation de la thérapie médicamenteuse afin d'obtenir des résultats positifs pour la santé de tous les patients.
Si petits qu'ils sont invisibles à l'œil nu, les micro-organismes sont présents sur presque toutes les parties du corps humain, y compris le tractus gastro-intestinal, la peau et les poumons. Ces microbiotes sont souvent appelés « organes invisibles » car ils sont en partie responsables de la digestion, de la synthèse des vitamines, de la défense contre les agents pathogènes et d'autres effets bénéfiques. Un microbiote sain - comprenant plus de cellules microbiennes que le corps humain qu'il habite - contient une grande variété de bactéries, de champignons, de protozoaires et de virus divers, et sa composition est façonnée par tous les aspects de la vie, y compris la géographie et l'alimentation. 1 Bien que la connaissance du microbiote qui comprend le microbiome humain remonte au milieu des années 1880, des études systématiques des relations microbe-hôte n'ont été menées que relativement récemment, suite à la prolifération de nouvelles technologies d'analyse génomique. L'un de ces domaines d'études émergents, pharmacomicrobiomique , explore les interactions entre le microbiote d'une personne et les médicaments pour le traitement des maladies. 1
Il a été démontré que le microbiome intestinal, en particulier, peut influencer ou être influencé par de nombreux médicaments couramment prescrits. 2 Les médicaments administrés par voie orale parcourent la longueur du tube digestif avant d'atteindre les intestins, où ils sont finalement absorbés dans la circulation systémique. Comme représenté sur la FIGURE 1 , les micro-organismes du tractus gastro-intestinal peuvent activer, inactiver ou même modifier les médicaments oraux en métabolites toxiques, entraînant des altérations de la biodisponibilité des médicaments qui pourraient avoir un impact sur les soins aux patients. 3-8 Les médicaments couramment utilisés ont également un impact sur l'abondance et la diversité du microbiome, affectant par conséquent la digestion, la synthèse des vitamines, etc.
Le microbiote est connu pour affecter la pharmacocinétique de nombreux médicaments cardiovasculaires courants. Le régime alimentaire occidental, qui est généralement riche en aliments transformés, a tendance à augmenter le risque de développer des maladies cardiovasculaires chez le patient ; de plus, il est directement associé à la dysbiose ou à la perturbation du microbiote intestinal normal. 9 En raison de la prévalence du régime alimentaire occidental, de la dysbiose et des maladies cardiovasculaires, les médicaments cardiovasculaires ont toujours été parmi les médicaments les plus couramment délivrés aux États-Unis. Par conséquent, la connaissance de la pharmacomicrobiomique des médicaments cardiovasculaires pourrait être cruciale pour comprendre la variabilité des réponses des patients à ces médicaments.
Amlodipine et Nifédipine
L'amlodipine et la nifédipine sont des inhibiteurs calciques utilisés pour traiter l'hypertension. Les réactions d'oxydation des micro-organismes intestinaux biotransforment ces agents en métabolites inactifs, qui sont ensuite excrétés dans les fèces. 4 Bien que de nombreux patients obtiennent un effet thérapeutique de ces médicaments malgré l'inactivation bactérienne d'une partie de la dose, des études cliniques récentes ont identifié certaines situations courantes qui peuvent avoir un impact sur les approches thérapeutiques globales de ces médicaments.
Dans une étude, Yoo et ses collègues ont étudié la co-administration d'amlodipine et d'ampicilline pour déterminer l'impact de l'antibiothérapie sur le microbiome intestinal et la pharmacocinétique de l'amlodipine. Lorsque des antibiotiques ont été administrés avec l'amlodipine, l'effet de biotransformation du microbiome intestinal a été supprimé et la biodisponibilité systémique de l'amlodipine a été augmentée. 4 Le taux et l'étendue de l'absorption de l'amlodipine ont été significativement augmentés lors de la co-administration avec l'ampicilline, car le microbiome intestinal était altéré et moins susceptible de désactiver le médicament. Cet effet s'est avéré vrai lorsque d'autres classes d'antibiotiques, telles que les tétracyclines, les macrolides et les céphalosporines, ont été utilisées. 4 Bien que l'ampleur et l'impact clinique de cette interaction soient difficiles à déterminer, il peut être important de surveiller les patients pour s'assurer qu'aucun effet suprathérapeutique, tel qu'une hypotension, ne se produise, étant donné la biodisponibilité accrue de l'amlodipine lorsqu'elle est administrée en même temps que certains antibiotiques.
Zhang et ses collègues ont examiné les effets possibles de l'altitude sur l'hypoxie et la diversité et l'activité des microbes intestinaux. 3 Sachant que la microflore intestinale inactive la nifédipine, les chercheurs ont simulé un environnement à haute altitude et pauvre en oxygène et ont surveillé le nombre de micro-organismes présents ainsi que leur bioactivité. L'environnement hypoxique a entraîné une réduction du nombre de Entérobactéries , le bâtonnet gram-négatif qui est un composant normal du microbiome intestinal et l'un des organismes responsables de cette désactivation métabolique. 3 Les chercheurs ont émis l'hypothèse que la présence de moins de ces organismes pourrait signifier une biodisponibilité plus élevée de la nifédipine, ce qui pourrait avoir des effets significatifs pour les voyageurs qui passent rapidement d'environnements de basse altitude à des environnements de haute altitude. 3
Diltiazem
Le diltiazem est un inhibiteur calcique non dihydropyridine utilisé dans le traitement de l'hypertension et de l'angine de poitrine. Ce médicament cardiaque subit un métabolisme hépatique par le CYP3A4 et le CYP2D6 en deux métabolites actifs, le désacétyldiltiazem et le desméthyldiltiazem. 5 Dans des recherches récentes, Zimmermann et ses collègues ont identifié une bactérie dans l'intestin humain qui contient également des enzymes qui métabolisent le diltiazem en ces deux métabolites actifs. 5 Le micro-organisme, Bacteroides thetaiotaomicron, peuvent utiliser ces enzymes pour désacétyler certains sucres dans le cadre du processus digestif normal, ce qui signifie que les effets sur le diltiazem sont accessoires. dix La mesure dans laquelle le microbiome intestinal influence les effets pharmacologiques du diltiazem sur la pression artérielle ou la fréquence cardiaque reste inconnue, mais il est clair que les concentrations sériques du médicament parent et de ses métabolites moins actifs sont influencées par la capacité métabolique de B thétaiotaomicron dans l'intestin lorsque cet organisme est présent. dix
Aspirine
Bien que de nombreuses personnes apprécient leur tasse de café quotidienne, la plupart ignorent probablement comment le café affecte le microbiome intestinal, en particulier en ce qui concerne l'aspirine. Dans une étude prospective menée par Kim et ses collègues, l'administration d'extrait de grains de café a modifié la biodiversité des bactéries intestinales, entraînant une augmentation du nombre de Lactobacillaceae et Muribaculacées organismes dans l'intestin et une diminution de Protéobactéries , Helicobactériacées , et Bactéroïdacées concentrations. 6 Les chercheurs ont également évalué les concentrations sanguines d'aspirine chez des souris ainsi que des hommes adultes traités avec une combinaison d'extrait de grains de café et d'aspirine. Les bactéries intestinales hydrolysent l'aspirine en une forme ionisée qui est moins susceptible d'être absorbée dans les intestins, mais comme l'extrait de grain de café altère l'activité des microbes intestinaux, la combinaison café-aspirine a entraîné une augmentation des concentrations de médicament non ionisé hautement biodisponible (l'augmentation absolue dans l'absorption était très faible, cependant). 6
Fait intéressant, et outre ses utilisations cardiovasculaires, l'aspirine pourrait également conférer un effet protecteur contre le cancer colorectal en modulant la flore intestinale. Les résultats de l'essai pilote randomisé et contrôlé de Prizment et ses collègues sur 50 patients ont démontré qu'une cure d'aspirine de 6 semaines était associée à une augmentation du nombre de Akkermansia organismes, qui ont été associés à une amélioration de la survie et des réponses immunitaires anticancéreuses chez les patients atteints de cancer colorectal. onze L'aspirine a également réduit les concentrations de Parabactéroïdes et recherché espèces, qui sont généralement augmentées chez ces patients. onze
Statines
La classe de médicaments des statines est connue pour inhiber l'enzyme de synthèse du cholestérol 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase, qui est présente chez l'homme et dans certains organismes bactériens, tels que Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium . Les interactions entre les statines, le métabolisme des acides biliaires, la synthèse du cholestérol et le microbiome intestinal sont assez complexes ; par conséquent, ils ont été la cible de nombreuses études récentes. Il est important de noter que certaines espèces de microbiote intestinal (y compris des souches probiotiques bien étudiées telles que Lactobacille et Bifidobactérie ) sont des sources vitales d'un groupe d'enzymes appelées hydrolases des sels biliaires (BSH). 12 Les sels biliaires sont synthétisés à partir du cholestérol par le foie, puis métabolisés par le microbiome intestinal en une variété de dérivés de sels biliaires, qui sont ensuite réabsorbés et métabolisés par le foie, donnant lieu à un vaste pool diversifié de sels biliaires complexes qui aident à digestion et peut protéger contre les organismes nuisibles tels que Clostridium difficile . 12 Étant donné que les concentrations de cholestérol LDL sont inversement corrélées aux acides biliaires circulants, on a émis l'hypothèse que l'effet hypocholestérolémiant des statines pourrait être lié à l'activité des BSH contenant des bactéries telles que Lactobacille . Dans un essai clinique randomisé et contrôlé par placebo impliquant 127 participants, le traitement avec le probiotique Lactobacillus reuteri a montré qu'il réduisait significativement les concentrations de cholestérol LDL. 13
Unique parmi les statines, la lovastatine est une prodrogue qui doit être métabolisée par le microbiome intestinal d'un anneau fermé de gamma-lactone à la forme d'anneau ouvert d'acide bêta-hydroxy pour être active. 7 Yoo et ses collègues ont étudié l'altération de la bioactivation de la lovastatine par le microbiome intestinal chez des rats traités aux antibiotiques ayant reçu plusieurs antibiotiques différents, notamment de l'ampicilline et un mélange d'antibiotiques à large spectre composé de céfadroxil, d'oxytétracycline et d'érythromycine. 7 La concentration du métabolite actif de la lovastatine était environ 60 % plus faible chez les rats traités aux antibiotiques que chez les rats témoins, qui n'avaient pas reçu d'antibiotiques. 7 Ces résultats suggèrent que les antibiotiques peuvent réduire l'efficacité de la lovastatine en perturbant la bioactivation du promédicament par le microbiome intestinal.
L'examen de la façon dont le microbiome influence directement la pharmacocinétique de la lovastatine et de la façon dont la classe des statines diminue la quantité d'espèces bactériennes spécifiques et module donc les enzymes impliquées dans le métabolisme des acides biliaires montre que les médicaments hypocholestérolémiants les plus courants ont également un impact sur le microbiote intestinal critique des patients. et leur santé cardiovasculaire. 7.13 L'exploration des relations complexes existant entre le microbiote intestinal et les médicaments cardiovasculaires, y compris les thérapies hypocholestérolémiantes, devrait se poursuivre.
Digoxine
La digoxine est un glycoside cardiaque utilisé pour traiter la fibrillation auriculaire et l'insuffisance cardiaque. Dans les années 1920, les scientifiques ont reconnu pour la première fois que certaines personnes prenant de la digoxine excrétaient le métabolite inactif dihydrodigoxine, qui est formé par la réduction non physiologique du cycle lactone. 8 Plus récemment, des études ont identifié une certaine souche de la bactérie intestinale eggerthella lente comme la seule source possible de ce processus métabolique in vivo. 8.14 On estime que 10 % des patients sous digoxine sont touchés par ce phénomène, dans lequel une grande partie d'une dose de digoxine administrée par voie orale est inactivée par la flore intestinale de l'individu. Dans une étude menée par Lindenbaum et ses collègues, l'antibiothérapie a inhibé ce processus de désactivation, entraînant une augmentation de près du double des concentrations sériques de digoxine. quinze
En plus de déterminer la souche spécifique de et lent responsable de ce processus métabolique, Haiser et ses collègues ont découvert que l'arginine, un acide aminé alimentaire, diminuait l'inactivation de la digoxine. 8 L'arginine est essentielle à la croissance de et lent , et dans des modèles de souris, la supplémentation en arginine a semblé améliorer la croissance de l'organisme tout en inhibant simultanément sa désactivation métabolique de la digoxine. 8 Les chercheurs ont postulé que des études sur les effets du microbiome intestinal pourraient un jour éclairer la médecine de précision en guidant des interventions diététiques ou basées sur des suppléments ciblant les modifications de la flore intestinale. 8
Warfarine
L'anticoagulant warfarine est un antagoniste de la vitamine K bien connu pour son index thérapeutique étroit et la nécessité d'une surveillance thérapeutique étroite. Les organismes pertinents chez les patients prenant de la warfarine comprennent Escherichia coli et Shigelle espèces, qui semblent toutes deux jouer un rôle clé dans la biosynthèse de la ménaquinone, ou vitamine K 2 . 16 Les recherches de Wang et ses collègues ont trouvé une corrélation positive entre la quantité de vitamine K dans les matières fécales et la quantité de Escherichia-Shigella dans le microbiote intestinal d'un individu. 2 Étant donné qu'un plus grand nombre de ces organismes entraîne une plus grande production de vitamine K, ces patients peuvent présenter une réponse réduite au traitement par la warfarine. Inversement, une abondance de microbes intestinaux Entérocoque était associée à de faibles concentrations de vitamine K dans les matières fécales et à une réponse accrue au traitement par la warfarine. 2 Étant donné qu'un sous-dosage ou un surdosage de warfarine peut entraîner des résultats désastreux pour les patients, les effets de la variabilité du microbiome sur la synthèse de la vitamine K doivent être étudiés plus avant afin d'évaluer la réponse individuelle des patients au traitement par la warfarine.
Amiodarone
L'agent antiarythmique amiodarone est souvent utilisé pour traiter la tachycardie ventriculaire et la fibrillation; cependant, en raison de l'indice thérapeutique étroit de ce médicament, une toxicité organique s'est produite lors d'une surexposition à l'amiodarone. Matuskova et ses collègues ont démontré que des rats administraient un probiotique contenant une souche particulière de E coli Nissle 1917 a présenté des concentrations plasmatiques d'amiodarone jusqu'à 1,4 fois plus élevées que les concentrations chez les rats témoins recevant soit une solution saline, soit la souche non probiotique de E coli . 17 La cause exacte de l'augmentation de la biodisponibilité avec cet organisme spécifique n'a pas été identifiée, mais l'augmentation de l'absorption du médicament dans la circulation systémique est une explication plausible. Les théories de cette absorption accrue comprennent 1) une diminution du pH local médiée par les micro-organismes qui ionisent et facilitent l'absorption de l'amiodarone à travers la couche muqueuse et 2) une augmentation de l'expression d'un transporteur membranaire cellulaire particulier qui médie l'absorption de l'amiodarone. 17 Comme pour la warfarine, l'index thérapeutique étroit et les effets indésirables de l'amiodarone rendent cruciale une meilleure compréhension de l'influence du microbiote sur ce médicament.
Conclusion
Chaque personne abrite un microbiome intestinal distinct qui peut être modifié par de nombreux facteurs, tels que l'alimentation, l'environnement et les médicaments cardiovasculaires. Il devient évident que les médicaments cardiovasculaires couramment utilisés interagissent avec «l'organe invisible» d'une personne de nombreuses façons imprévisibles. Les études référencées ici décrivent les premières preuves que le microbiome d'un patient influence directement la pharmacocinétique des médicaments, tout comme les médicaments modifient les concentrations des nombreux types de micro-organismes gastro-intestinaux humains. L'exploration de la relation complexe entre le microbiome intestinal et les médicaments cardiovasculaires ouvrira la voie à une plus grande personnalisation de la thérapie médicamenteuse afin d'obtenir des résultats positifs pour la santé de tous les patients.
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