Le rôle émergent du GLP-1 RAS dans la maladie de Parkinson
US Pharm . 2025; 50 (2): 16-20.
Résumé: La maladie de Parkinson (PD) est un trouble neurodégénératif progressif qui découle d'une carence en dopamine. À mesure que la maladie progresse, les patients présentent des symptômes moteurs et non moteurs. Les thérapies actuellement disponibles sont utiles uniquement pour le contrôle symptomatique et ont tendance à perdre l'efficacité au fil du temps; Cependant, les données émergentes des études animales précliniques et des essais cliniques de phase II montrent des avantages des agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon pour interrompre la progression de la MP. De plus, davantage d'études de phase II et de phase III sont en cours pour évaluer davantage le rôle de ces agents dans la gestion de la maladie.
La maladie de Parkinson (PD) est une condition neurodégénérative qui est principalement liée à la dégénérescence des neurones dopaminergiques dans la substantia nigra. Il en résulte une carence en dopamine, conduisant à des mouvements involontaires et incontrôlables, y compris des tremblements, une raideur musculaire et des difficultés d'équilibre et de coordination. La MP est considérée comme une maladie progressive, car les symptômes aggravent au fil du temps. 1.2 Aux États-Unis, près d'un million de personnes ont une DP, avec environ 90 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Bien que l'âge typique du diagnostic se situe entre 55 et 65 ans, n'importe qui pourrait être à risque de développer une MP. Bien que l'étiologie exacte reste claire, il est largement cru que la MP résulte d'une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Les facteurs contributifs supplémentaires incluent le vieillissement et les choix de style de vie. 2
En raison de la MP étant principalement une maladie associée à l'épuisement de la dopamine, les thérapies actuelles se concentrent sur le remboursement, l'imitation ou la prévention de la dégradation de ce neurotransmetteur. Ces approches offrent un soulagement symptomatique aux patients atteints de MP en atténuant les mouvements involontaires. Cependant, étant donné la nature progressive de la MP, les symptômes ont tendance à s'aggraver malgré le traitement et, au fil du temps, les thérapies existantes commencent à perdre l'efficacité, même à des doses accrues. Des données préliminaires prometteuses ont suggéré que les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RAS) ont un effet neuroprotecteur contre la MP, ralentissant potentiellement la progression de la MP et aidant les patients à maintenir leur fonction motrice.
Présentation clinique
La présentation clinique de la MP est généralement classée en deux groupes principaux: les symptômes moteurs et les symptômes non moteurs. Tableau 1 fournit des exemples des deux types de symptômes différents.
Les symptômes les plus courants présents dans la MP sont les symptômes moteurs. En fait, le diagnostic clinique de la MP nécessite la présence de bradykinésie accompagnée d'au moins un autre symptôme moteur, comme le tremblement de repos, la rigidité musculaire ou l'instabilité posturale. 2
En général, les symptômes moteurs aggravent progressivement avec le temps. Dans les premiers stades, un tremblement dans un membre supérieur au repos, comme un mouvement de roulement de pilules, est souvent la principale plainte. Les patients peuvent également avoir du mal à sortir d'une chaise, parler doucement ou écrire de manière très petite et exigu. Au fur et à mesure que la maladie progresse, de nombreux symptômes moteurs passent d'un côté du corps aux deux côtés, bien qu'un côté puisse rester plus gravement affecté. L'instabilité posturale, qui est plus fréquente dans les stades avancés de la MP, est l'un des symptômes les plus difficiles car il augmente considérablement le risque de chute. Les patients peuvent développer une démarche parkinsonienne, caractérisée par une posture avant-avant et prendre de petites marches mais rapides, ce qui augmente également le risque de chute. 1
Les symptômes non moteurs sont une catégorie distincte de symptômes que les patients atteints de MP peuvent éprouver qui n'affectent pas le mouvement mais ont toujours un impact négatif. Cela comprend la détérioration de la santé mentale, les problèmes de mémoire, les problèmes sensoriels et les sensations de douleur. Il est important que les prestataires dépissent et évaluent constamment les symptômes moteurs et non moteurs pour ajuster de manière appropriée les thérapies. 2
Traitement
Malheureusement, la plus grande préoccupation de la thérapie actuelle est qu'il n'y a pas de traitements efficaces pour ralentir ou interrompre la progression de la maladie. 3 Divers médicaments, des interventions chirurgicales, des thérapies et des modifications de style de vie visent à améliorer les symptômes moteurs et non moteurs afin d'améliorer la qualité de vie chez les patients atteints de MP. 1 Le traitement doit être initié lorsque la maladie commence à interférer avec les activités de la vie quotidienne, de l'emploi ou de la qualité de vie. 2
Levodopa reste le pilier du traitement de la MP et est appelé l'étalon-or. Il fournit le traitement symptomatique le plus efficace pour la MP et peut être utilisé soit comme monothérapie ou en combinaison avec d'autres agents. Levodopa offre des avantages importants dans la fonction motrice, l'indépendance, la qualité de vie et la durée de vie; Cependant, ses effets thérapeutiques finissent par disparaître et peuvent même provoquer des complications motrices, telles que les fluctuations et les dyskinésies. 4 Pour contrôler davantage la MP, des thérapies complémentaires peuvent être lancé LE -inhibiteurs de la méthyltransférase (COMT) et de l'amantadine. 2
Les DAS comprennent deux types, Ergot et Nonergot, et ceux-ci fonctionnent en stimulant les récepteurs de la dopamine. Les DAS non Ergot comprennent l'apomorphine, le pramipexole, le ropinirole et la rotigotine. Ils sont efficaces comme monothérapie chez les patients plus jeunes et ceux avec une MP légère à modérée. Ils peuvent également être utilisés comme complément de la lévodopa pour réduire le temps de «désactivation» chez les patients présentant des complications motrices. 2 Ces agents sont utiles contre la dyskinésie, la dystonie et les fluctuations motrices, mais elles comportent un risque plus élevé d'effets secondaires non moteurs, tels que la somnolence, l'hypotension posturale, l'œdème périphérique et les problèmes neuropsychiatriques, par rapport à la lévodopa. 3 Le DAS doit être utilisé de manière conservatrice chez les patients plus âgés ou les patients présentant des problèmes cognitifs ou une démence, en raison de la probabilité accrue de développer des effets indésirables intolérables. 2
Ergot Das comprend la cabergoline, la bromocriptine et le pergolide. Ils sont comme des DAS non ERGOT en ce qu'ils aident à la dyskinésie et aux fluctuations motrices, mais leur utilisation est limitée en raison des effets secondaires cardiaques, y compris la fibrose et les changements de valve cardiaque restrictifs. 3
Les inhibiteurs du COMT, tels que l'entacapone, l'opicapone et le tolcapone, et les inhibiteurs du MAO-B, tels que la sélégiline, la rasagiline et le sarénamide, fonctionnent en améliorant la durée d'action de la lévodopa avec l'inhibition de leurs enzymes respectives. 3 Ce sont des thérapies complémentaires utiles pour atténuer les fluctuations motrices chez les patients traités par carbidopa / lévodopa. 2
L'amantadine est un médicament avec un mécanisme dopaminergique incertain qui sert d'alternative à la lévodopa chez les patients plus jeunes présentant des tremblements importants et un risque de dyskinésie. Il a été déterminé comme étant peut-être utile pour le traitement des symptômes moteurs. Il est utile dans le traitement des dyskinésies, bien qu'il se soit révélé inefficace pour le traitement des fluctuations motrices. 3 L'amantadine est le plus souvent utilisée avec accompagnateur pour la gestion de la dyskinésie induite par le lévodopa et chez les patients souffrant d'épisodes «OFF». 2
Les autres médicaments qui peuvent être utilisés dans la MP sont les médicaments anticholinergiques. La benztropine et la trihexyphénidyle sont considérées comme efficaces contre les tremblements et parfois les symptômes dystoniques; Cependant, leur utilisation est limitée en raison du développement d'événements indésirables anticholinergiques intolérables, notamment la confusion, la somnolence, les troubles de la mémoire, la bouche sèche, la constipation et les changements visuels. Les médicaments anticholinergiques doivent être évités chez les patients âgés, les patients présentant des défauts cognitifs préexistants et ceux atteints de dysphagie. 2
T2DM et PD
Le diabète sucré de type 2 (T2DM) a été identifié comme étant un facteur de risque important pour le développement de la MP. Une méta-analyse récente a révélé que les patients atteints de T2DM présentent un risque 34% plus élevé de développer une MP par rapport aux patients non diabétiques. 5 On pense que la résistance à l'insuline est un mécanisme sous-jacent crucial qui relie ces deux maladies. L'insuline joue un rôle majeur dans le maintien de l'homéostasie cérébrale et la régulation de ses fonctions physiologiques. Par conséquent, on pense que la résistance à l'insuline cérébrale contribue aux processus neuropathologiques impliqués dans la MP. La présence de résistance à l'insuline a été liée au dysfonctionnement mitochondrial, à la production excessive d'espèces réactives de l'oxygène et à une augmentation de l'agrégation de la synucléine. 6 De plus, la résistance à l'insuline peut entraîner une dégénérescence de la dopamine et une perturbation du métabolisme du glucose dans plusieurs régions cérébrales, exacerbant davantage la progression de la MP. 7
GLP-1 RAS et PD
Les Ras GLP-1 sont traditionnellement utilisés dans le traitement du T2DM. Récemment, leur utilisation s'est étendue à des indications plus larges en raison de leurs avantages prouvés dans diverses conditions, notamment des maladies cardiovasculaires, des maladies rénales et de l'obésité. Actuellement, il semble y avoir des données de soutien que GLP-1 RAS peut avoir des résultats bénéfiques dans les maladies neurodégénératives telles que la PD. En plus d'améliorer la résistance à l'insuline, un mécanisme hypothétique dans la progression de la MP, des études in vitro et in vivo a montré que le GLP-1 RAS peut inhiber de nombreuses voies présentes dans la pathogenèse de la MP. 7 Ces voies sont indiquées dans Figure 1 . Outre les essais animaux, il existe des données cliniques qui soutiennent les propriétés neuroprotectrices de GLP-1 RAS. Une étude de cohorte a indiqué que les patients diabétiques utilisant le GLP-1 RAS avaient une plus faible probabilité de développer une MP par rapport à celles utilisant d'autres médicaments oraux pour la consommation de glucose. 8 De plus, un petit nombre d'essais animaux et cliniques ont mis en évidence les avantages de l'individu GLP-1 RAS, y compris l'exénatide et le lixisenatide. 7
Études animales GLP-1 RA
Des études précliniques sur les animaux suggèrent que le GLP-1 RAS a le potentiel d'améliorer l'autophagie, de protéger contre le stress mitochondrial, de stimuler la production de dopamine, de réduire la perte neuronale et la dénervation terminale et d'améliorer la fonction motrice. Certains nouveaux Ras GLP-1, tels que PT302 et PT320, ont des données pour montrer qu'elles peuvent réduire la dyskinésie induite par la lévodopa et la dégénérescence dopaminergique, suggérant un potentiel de thérapie synergique avec la lévodopa. Des études suggèrent également que le sémaglutide, le lixséénatide et le lixisénatide peuvent être plus bénéfiques par rapport à l'exénatide, en particulier dans la restauration de la synthèse de la dopamine et la prévention de la dégénérescence dopaminergique. 7
Exénatide et PD
L'exénatide est le premier GLP-1 RA qui a été approuvé par la FDA. Il est dérivé de l'exendin-4, trouvé dans la salive du monstre Gila. 9 Son rôle potentiel dans la MP a été découvert après que des études animales ont montré que l'exénatide a traversé la barrière hémato-encéphalique dans les modèles de rongeurs et a exercé des effets neuroprotecteurs. 10 Il existe deux essais cliniques qui ont évalué l'efficacité de l'exénatide dans le retard de la progression de la MP.
Le premier essai clinique a été un essai exploratoire randomisé, en simple aveugle qui a évalué le rôle de l'exénatide chez 44 participants sur un traitement dopaminergique avec des effets de port. Parmi ceux-ci, 20 ont été chargés de recevoir 5 mcg d'exénatide sous-cutané deux fois par jour pendant 1 mois, suivi de 10 mcg deux fois par jour pendant 11 mois, tandis que 24 ont été placés dans le groupe témoin. Le critère d'évaluation principal a été le changement par rapport à la référence dans la Société des troubles du mouvement - Unified Parkinson’s Disease Scale (MDS-UPDRS) La partie 3 des scores sur 12 mois. La partie MDS-UPDRS 3, une échelle de 132 points, mesure les troubles du moteur parkinsonien, avec des scores plus élevés indiquant une aggravation de la fonction. À 12 mois, les patients recevant de l'exénatide avaient une amélioration moyenne de 2,7 points, tandis que le groupe témoin a connu une baisse moyenne de 2,2 points, indiquant une différence statistiquement significative de 4,9 points (IC à 95%, 0,3-9,4; P = .037). Après une phase de lavage de 2 mois dans laquelle une thérapie par exénatide a été maintenue, les avantages motrices ont été maintenus lors du suivi; Cependant, il a été noté qu'il n'y avait pas d'impact significatif sur d'autres aspects de la MP, tels que les symptômes non moteurs ou la qualité de vie. 10
Le deuxième essai clinique était un essai randomisé en double aveugle évaluant les avantages de l'exénatide chez 60 participants. Dans ce cas, 31 participants ont été chargés de recevoir 2 mg d'exénatide sous-cutané une fois par semaine, tandis que 29 participants ont été affectés au groupe témoin. Une méthode similaire à celle de la première étude a été utilisée dans laquelle les patients étaient sous traitement pendant 48 semaines, suivis d'une période de lavage de 12 semaines. Le résultat principal a été le changement des scores MDS-UPDRS Part 3. Les résultats ont montré que les patients recevant de l'exénatide ont connu un effet positif. Plus précisément, les patients sous exénatide avaient une amélioration moyenne de 2,3 points en 48 semaines, tandis que le groupe témoin a connu une baisse moyenne de 1,7 point, avec une différence de –4,3 points (IC à 95%, –7,1 à –1,6; P = .0026). Les avantages du traitement de l'exénatide ont été conservés après la période de lavage de 12 semaines, dans laquelle les patients sous exénatide avaient une rétention significative de la fonction motrice par rapport au groupe témoin. Des effets indésirables typiques du GLP-1 RAS se sont produits à des fréquences similaires dans cette étude comme indiqué précédemment dans les essais de patients diabétiques. 11
Les deux études ont aidé à souligner que les patients sous exénatide ont maintenu la fonction motrice, tandis que le groupe témoin a détérioré la fonction motrice au cours d'un an, ce qui indique que l'exénatide a un certain avantage dans le retard de la progression de la PD.
Lixisenatide et pd
Le lixisenatide est un autre GLP-1 RA indiqué pour le traitement du T2DM. Il n'y a qu'un seul essai clinique pour le lixisenatide dans la MP, évaluant son efficacité dans le ralentissement de la progression de l'invalidité motrice chez les patients en phase de démarrage sur 12 mois, suivis d'une période de lavage de 2 mois. L'étude était un essai randomisé en double aveugle qui a analysé 156 patients traités par traitement dopaminergique. Cette étude a inclus 78 patients qui ont reçu 10 mcg de lixisenatide sous-cutané une fois par jour pendant 14 jours, suivi de 20 mcg une fois par jour pour le reste de la période de 12 mois, et 78 patients qui ont reçu un placebo. Les résultats ont montré que le lixisenatide n'a pas provoqué de changements significatifs dans le score MDS-UPDRS. En revanche, dans le groupe placebo, les scores ont augmenté d'environ 3 points. Cette constatation suggère que le lixisenatide offre des avantages neuroprotecteurs, car les scores MDS-UPDRS sont restés stables par rapport aux scores d'aggravation dans le groupe placebo; Cependant, l'utilisation de lixisenatide a été associée à des effets secondaires plus gastro-intestinaux. De plus, l'essai n'a pas été en mesure de confirmer l'amélioration des symptômes non motorisés avec le lixisenatide. Une limitation concernant cette étude était qu'elle impliquait les participants à stades précoces de la MP, donc bien que les données suggèrent que le lixisenatide peut retarder la progression de la maladie, les applications sont limitées aux patients aux premiers stades. 12
Le rôle du pharmacien
Les pharmaciens peuvent jouer un rôle majeur dans l'éducation des patients atteints de DP sur le rôle des thérapies actuelles pour le traitement des symptômes motrices et non moteurs, ainsi que pour aider à la détection ou à la gestion des effets secondaires des thérapies PD, telles que les dyskinésies induites par le lévodopa. Ils peuvent également conseiller sur divers traitements non pharmacologiques qui peuvent profiter aux patients atteints de MP, y compris l'exercice pour améliorer l'équilibre, la flexibilité et la coordination motrice. 13
Bien que les preuves suggèrent que le GLP-1 RAS peut avoir des propriétés neuroprotectrices et retarder la progression de la maladie, cela était basé sur quelques petites études de phase II. Un essai de phase III plus important impliquant des centaines ou des milliers de patients serait idéal pour confirmer ces avantages. Notamment, plusieurs essais cliniques en cours de phase II et de phase III examinent les effets de l'exénatide, de l'exendin-4, du sémaglutide et de deux médicaments de nouveauté - PT320 et NLY01 - sur la progression de la PD. 7 Les pharmaciens devraient être diligents pour rester à jour avec les avantages émergents des RAS GLP-1, en particulier dans de nouvelles indications telles que la MP, et suivre les versions de nouvelles données cliniques qui mettent plus en toute confiance le rôle du GLP-1 RAS dans la MP. Dans l'intervalle, ils peuvent également sensibiliser les données cliniques existantes à partir de petites études, aidant les patients atteints de PD à avoir une compréhension plus approfondie des futures thérapies disponibles.
Conclusion
La nature neurodégénérative progressive de la MP est l'un des aspects les plus difficiles de la gestion de la MP. Bien que les thérapies actuelles soient souvent efficaces pendant l'initiation, elles ont tendance à perdre l'efficacité au fil du temps et ne fournissent que le contrôle des symptômes sans aborder la nature progressive sous-jacente de la maladie. Le GLP-1 RAS, comme l'exénatide et le lixisénatide, a montré des avantages dans la lutte contre la pathologie de la MP dans les études animales et les essais cliniques de phase II, l'arrêt de la progression et le retard de l'aggravation des symptômes. Ce serait une caractéristique unique qui, si elle était confirmée par le biais d'essais de phase III, pourrait avoir un impact significatif sur la gestion clinique de la PD. Les pharmaciens doivent rester à jour sur les données émergentes des essais cliniques pour éduquer les patients sur le rôle potentiel du GLP-1 RAS dans la MP et fournir des recommandations aux prestataires de soins de santé pour améliorer les soins aux patients.
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