Explorer une thérapie ciblée pour le cancer du sein métastatique HER2-positif

Pharmacie américaine. 2022;47(10):34-39.

ABSTRAIT: Le cancer du sein est l'un des cancers les plus fréquemment diagnostiqués chez les femmes ainsi que la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes aux États-Unis. Une femme sur huit aux États-Unis recevra un diagnostic de cancer du sein au cours de sa vie, et on estime que 6% des personnes initialement diagnostiquées avec un cancer ont un cancer du sein métastatique (MBC). Le cancer du sein positif au récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2+) a tendance à être plus agressif que les autres types. Le cancer du sein HER2+ représente 15 à 20 % de tous les cancers du sein. Bien que le CSM HER2+ reste incurable, le développement d'une variété de thérapies ciblées a eu un impact significatif sur les soins aux patients en ralentissant la progression de la maladie, en améliorant les résultats cliniques et en prolongeant la survie globale.

L'American Cancer Society (ACS) note qu'à l'exception des cancers de la peau, le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes aux États-Unis, représentant environ 30 % de tous les nouveaux cancers féminins par an. ¹ De plus, le risque moyen qu'une femme développe un cancer du sein au cours de sa vie est de 13 %, ce qui représente une femme sur huit. ¹ Le cancer du sein est la deuxième cause de décès (après le cancer du poumon) chez les femmes américaines ; cependant, grâce aux progrès de la recherche, de la détection précoce, du diagnostic et de l'intervention clinique, les taux de survie augmentent. ¹ Aux États-Unis, on estime que 6 % des femmes initialement diagnostiquées avec un cancer ont un cancer du sein métastatique (CMB). ^deux Le taux de survie à 5 ans des femmes atteintes de MBC est de 29 % ; le taux chez les hommes est de 22 %. ^deux (Le cancer du sein chez les hommes représente 1 % du nombre total de cas. ¹ ) L'ACS a estimé qu'en 2022, environ 287 850 nouveaux cas de cancer du sein invasif seraient diagnostiqués chez les femmes ; près de 51 400 nouveaux cas de carcinome canalaire in situ seraient diagnostiqués ; et environ 43 250 femmes mourraient du cancer du sein. ¹

Le cancer du sein peut être divisé en trois sous-types biologiques : 1) les cellules cancéreuses exprimant le récepteur des œstrogènes (ER) ; 2) des cellules cancéreuses exprimant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), avec ou sans expression de ER ; et 3) les cellules cancéreuses n'exprimant pas ER, le récepteur de la progestérone (PR) ou HER2 (c'est-à-dire triple négatif). Chacun de ces sous-types a un impact direct sur le choix du traitement. ^3.4

Cet article se concentrera sur le CSM HER2-positif (HER2+) et le rôle évolutif des thérapies ciblées dans son traitement et sa gestion.

Présentation de HER2+ MBC

La glycoprotéine transmembranaire HER2, membre de la famille des facteurs de croissance épidermique des récepteurs tyrosine kinase, est exprimée à la surface de nombreuses formes de tumeurs, notamment les cancers du sein, gastrique, pulmonaire et colorectal. ^5.6 Il existe deux tests diagnostiques pour déterminer si le cancer du sein est HER2+. La première technique, l'immunohistochimie (IHC), mesure les récepteurs. Si le score IHC est 3+, le cancer est HER2+ ; si le score est 0 ou 1, le cancer est considéré comme HER2 négatif ; si le score est de 2+, une évaluation et des tests supplémentaires sont justifiés. ^sept La deuxième technique, l'hybridation in situ, mesure le nombre de copies du HER2 gène. Ce test est effectué principalement lorsque le score IHC n'est pas clair. ^sept

HER2 est surexprimé et/ou augmenté dans environ 15 à 20 % des cancers du sein présentant un comportement tumoral agressif. ^3,8,9 Bien que le cancer du sein HER2 + ait été historiquement corrélé à une évolution agressive de la maladie et à un risque accru de développer des métastases systémiques et cérébrales, soit incurable et ait un mauvais pronostic, la nature prometteuse des thérapies ciblant HER2 a considérablement transformé le traitement et amélioré fondamentalement les résultats cliniques dans de nombreux patients atteints de CSM HER2+. ^10.11 La positivité HER2 est un facteur de risque établi pour le développement de métastases cérébrales. ¹² Les métastases du cancer du sein affectent généralement les poumons, le foie, les os et le cerveau. ¹³

Les progrès de la recherche ont permis de mieux comprendre le rôle de la biologie HER2 dans le développement de thérapies ciblées pour traiter et gérer le CSM HER2+. Bien qu'il n'y ait pas de remède, les thérapies anti-HER2 ciblées ont permis d'améliorer le contrôle de la maladie et la survie globale chez les patients atteints de CSM HER2+. ¹⁴ En général, les principaux objectifs du traitement HER2+ MBC comprennent la minimisation des effets indésirables du traitement, l'augmentation de l'espérance de vie en ralentissant la progression de la maladie et l'amélioration des symptômes et de la qualité de vie globale liée à la santé (HRQoL). Le plan de traitement doit être adapté aux besoins du patient.

Thérapies ciblées HER2

Des avancées thérapeutiques significatives pour HER2+ MBC ont été réalisées et les thérapies ciblées HER2 sont le traitement standard. ^quinze Il a été noté que le développement de thérapies ciblant HER2 a modifié l'évolution naturelle du cancer du sein précoce HER2+ et du CSM en réduisant considérablement les taux de rechute chez les patientes traitées à visée curative et en prolongeant la survie chez les patientes atteintes d'une maladie métastatique. ^15.16 Traitements antagonistes ciblant HER2 (parfois appelés thérapies anti-HER2+ ) comprennent les anticorps HER2, les inhibiteurs HER2, les conjugués HER2 et les conjugués anticorps-médicament. Au cours des deux dernières décennies, le pilier du traitement du cancer du sein à un stade précoce et du CSM a été le ciblage des récepteurs HER2 avec le trastuzumab, un anticorps monoclonal humanisé (mAb), avec ou sans hormonothérapie adjuvante, en association avec la chimiothérapie. ¹⁷

La FDA a approuvé un certain nombre de thérapies ciblant HER2 pour le CSM HER2+ (trastuzumab/trastuzumab biosimilaires, pertuzumab, lapatinib, nératinib, ado-trastuzumab emtansine, fam-trastuzumab deruxtecan-nxki, margetuximab-cmkb, tucatinib), et certains agents sont en cours de étudié dans des essais cliniques. ⁵ La thérapie ciblée sur HER2 est souvent administrée avec une chimiothérapie ; cependant, il peut être utilisé seul ou en association avec une thérapie endocrinienne. Voir TABLEAU 1 . ^18-26

Combinaisons à dose fixe récemment approuvées

En février 2019, la FDA a approuvé une combinaison à dose fixe (FDC) de trastuzumab et de hyaluronidase-oysk. ²⁷ Ce nouvel agent, qui est disponible dans une formulation à dose unique prête à l'emploi, est administré SC et a un dosage différent de celui des produits de trastuzumab IV. Il est approuvé pour le traitement de patientes sélectionnées atteintes d'un cancer du sein précoce HER2+ (avec ou sans ganglions [ER/PR-négatif ou avec une caractéristique à haut risque]) en association avec une chimiothérapie et des patientes atteintes d'un CSM HER2+ en association avec le paclitaxel ou seul chez ceux qui ont reçu un ou plusieurs régimes de chimiothérapie pour une maladie métastatique. ²⁷ La posologie recommandée est de 600 mg de trastuzumab et de 10 000 unités d'hyaluronidase SC en 2 à 5 minutes une fois toutes les 3 semaines. Il est important de noter que cet agent n'est pas interchangeable avec les produits de trastuzumab IV. ²⁷ Les réactions indésirables aux médicaments les plus courantes chez les patients atteints de CSM comprennent la fièvre, les frissons, les maux de tête, les infections, l'insuffisance cardiaque congestive, l'insomnie, la toux et les éruptions cutanées. ²⁷

En juin 2020, la FDA a approuvé une FDC de pertuzumab SC et de trastuzumab avec hyaluronidase à utiliser en association avec une chimiothérapie IV pour le traitement du cancer du sein précoce et du CSM HER2+. ²⁸ Cette approbation marque la première fois que deux mAb sont combinés pour être administrés en une seule injection SC. L'administration se fait uniquement dans la cuisse. Pour le MBC, ce nouvel agent doit être administré en association avec une perfusion IV de docétaxel toutes les 3 semaines. Chez les patients atteints de CSM, les effets indésirables les plus fréquents (> 30 %) avec le pertuzumab en association avec le trastuzumab et le docétaxel étaient la diarrhée, les nausées, l'alopécie, la neutropénie, la fatigue, les éruptions cutanées et la neuropathie périphérique. ²⁸

Lignes directrices de pratique clinique

Afin de faire des recommandations cliniques appropriées adaptées aux besoins des patients, il est impératif que les pharmaciens se tiennent au courant des recommandations les plus récentes des lignes directrices pour HER2+ MBC.

Selon l'American Society of Clinical Oncology (ACSO), le traitement ciblant HER2 est recommandé pour les patients atteints de CSM HER2+, à l'exclusion de ceux qui présentent une insuffisance cardiaque congestive clinique ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche considérablement réduite ; ces patients doivent être évalués par un clinicien pour déterminer la pertinence du traitement. ²⁹

En mai 2022, l'ASCO a publié des mises à jour de ses directives de pratique clinique pour la prise en charge des patients atteints de CSM HER2+ qui présentent également des métastases cérébrales. ¹² Le groupe d'experts recommande que les patients présentant des métastases cérébrales reçoivent une thérapie locale appropriée et une thérapie systémique, si nécessaire. En ce qui concerne la pharmacothérapie, les directives notent ce qui suit ¹² :
• Si la maladie systémique n'est pas évolutive au moment du diagnostic de métastase cérébrale, le traitement systémique ne doit pas être modifié par rapport au schéma thérapeutique actuel ciblant HER2 du patient.
• Si la maladie systémique est progressive au moment du diagnostic de métastase cérébrale, un traitement ciblant HER2 doit être proposé conformément aux algorithmes de traitement du CSM HER2+.
• Le régime HER2CLIMB de tucatinib plus capécitabine plus trastuzumab peut être proposé aux patients atteints de CSM HER2+ qui présentent des métastases cérébrales sans effet de masse symptomatique et dont la maladie a progressé sous un ou plusieurs traitements dirigés contre HER2 pour la maladie métastatique. Si ces agents sont utilisés, le traitement local peut être reporté jusqu'à la confirmation clinique de la progression intracrânienne.
• Le régime HER2CLIMB de tucatinib plus capécitabine plus trastuzumab peut être proposé aux patients présentant des métastases cérébrales stables après un traitement local ou une progression de la maladie intracrânienne, en plus de l'option dans la recommandation mise à jour des lignes directrices sur le traitement systémique du trastuzumab deruxtecan comme traitement de deuxième ligne.

L'ASCO a également mis à jour les recommandations des lignes directrices pour la gestion du CSM HER2+ qui s'est métastasé dans des parties du corps autres que le cerveau. Le patient et le clinicien doivent s'engager dans une prise de décision partagée, discuter des avantages et des inconvénients ainsi que des différences dans le calendrier de traitement, l'itinéraire, la durée du traitement, les toxicités, etc., au cours de ce processus. ²⁹

Un résumé des recommandations mises à jour comprend les éléments suivants ²⁹ :
• Le trastuzumab, le pertuzumab et un taxane doivent être utilisés pour le traitement de première intention, sauf en cas de contre-indication.
• Le délai optimal de chimiothérapie est d'au moins 4 à 6 mois ou jusqu'à la réponse maximale, en fonction de la toxicité et de l'absence de progression. Le traitement ciblant HER2 peut se poursuivre jusqu'au développement d'une progression ou d'une toxicité inacceptable.
• Si le cancer du sein avancé HER2+ d'une patiente progresse pendant ou après un traitement de première intention ciblant HER2 et que la patiente n'a pas reçu de trastuzumab deruxtecan (T-Dxd), T-Dxd doit être recommandé comme traitement de deuxième intention.
• Si le cancer du sein avancé HER2+ d'une patiente a progressé pendant ou après un traitement ciblant HER2 de 2e ligne ou plus et que la patiente a déjà reçu du pertuzumab et du T-Dxd, le clinicien doit recommander un traitement ciblant HER2 de 3e ligne ou plus. (Si le patient n'a pas déjà reçu de pertuzumab, le clinicien peut le recommander.)
• L'ASCO déclare qu'en raison d'un manque d'essais comparatifs, il existe des preuves cliniques insuffisantes pour soutenir l'approbation d'un régime plutôt qu'un autre. Pour les patients ayant déjà reçu du trastuzumab, de l'emtansine et du pertuzumab, les recommandations pour le traitement de 3e ligne et plus incluent le tucatinib avec la capécitabine et le trastuzumab, le T-Dxd (s'il n'a pas déjà été reçu), le nératinib avec la capécitabine, le lapatinib avec la capécitabine ou le trastuzumab, d'autres associations de chimiothérapie avec le trastuzumab et une hormonothérapie en l'absence de contre-indications. ²⁹

Pour plus d'informations sur les directives ASCO mises à jour, reportez-vous à www.asco.org/practice-patients/guidelines/breast-cancer.

Récemment, le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a mis à jour ses lignes directrices de pratique clinique pour le cancer du sein selon le type de cancer. ³⁰ Plusieurs régimes de chimiothérapie différents sont recommandés; toutes les modalités doivent inclure le trastuzumab avec ou sans pertuzumab afin de cibler les cellules tumorales HER2+. Reportez-vous aux directives actuelles du NCCN sur le cancer du sein pour plus d'informations. ³⁰

Thérapies émergentes

En juillet 2022, la FDA a accepté pour examen une demande de licence de produit biologique (BLA) pour le [vic-]trastuzumab duocarmazine (SYD985) pour le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou MBC non résécable HER2+. Le fabricant a reçu une date d'action en vertu de la loi sur les frais d'utilisation des médicaments sur ordonnance du 12 mai 2023. En janvier 2018, la FDA a accordé à cet agent la désignation accélérée sur la base des résultats prometteurs des données de phase I impliquant des patients HER2 + MBC de dernière ligne fortement prétraités (clinique essai NCT02277717). L'acceptation de la BLA était basée sur les données de l'essai clinique multicentrique, ouvert et randomisé de phase III TULIP (NCT03262935), dans lequel [vic-]trastuzumab duocarmazine a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (PFS) - 2,1 mois - sur le choix de traitement du médecin. ³¹

Lors de la réunion annuelle de l'ASCO en 2022, les chercheurs ont annoncé que l'essai de phase III HER2CLIMB-05 (NCT05132582) en cours étudiera l'administration de tucatinib plus un traitement d'entretien standard de première ligne avec le trastuzumab et le pertuzumab pour déterminer la capacité du tucatinib à allonger la SSP et préserver HRQoL chez les patients avec HER2 + MBC. ³²

Conclusion

Même avec des progrès dans la compréhension du rôle des thérapies ciblant HER2 dans le traitement du CSM HER2+, la détection précoce reste cruciale pour que l'intervention clinique ait une meilleure chance de ralentir la progression de la maladie et de prolonger les taux de survie. Les pharmaciens peuvent jouer un rôle déterminant en conseillant les patients sur les attentes en matière de traitement, les effets indésirables potentiels et les stratégies de gestion recommandées pour ces effets indésirables, et quand contacter leur médecin ; ils peuvent également examiner les paramètres de surveillance pendant le traitement et fournir des initiatives de soins de soutien pour améliorer la QVLS des patients.

Dans tous les milieux de pratique, les pharmaciens peuvent être une ressource éducative fondamentale pour les femmes atteintes ou à risque de MBC HER2+ de plusieurs manières, notamment en encourageant les mammographies de routine et l'auto-examen mensuel des seins ; aider les patients à comprendre les facteurs de risque modifiables par rapport aux facteurs de risque non modifiables ; et les encourager à discuter de ces facteurs avec leur fournisseur de soins de santé. Les pharmaciens peuvent également donner aux patients des informations sur les divers services de soutien aux patients et les programmes de réduction des coûts pour les patients éligibles fournis par les fabricants de nombreuses thérapies ciblées HER2, ainsi que les diriger vers les ressources d'éducation des patients disponibles auprès des organisations dédiées au cancer. sensibilisation. Le site Web du NCCN contient une ressource précieuse pour les patients sur le MBC. ^sept Toutes ces ressources seront inestimables pour les patients qui ont ou sont à risque de MBC HER2+.

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