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Troubles neurologiques graves induits par les médicaments


Pharmacie américaine

. 2023;48(1):HS11-HS16.






Les troubles neurologiques d'origine médicamenteuse peuvent résulter d'effets involontaires (iatrogènes) ou inattendus sur le système nerveux central (SNC). Souvent, le mécanisme de toxicité est une extension de la pharmacologie du médicament. Ces troubles englobent une grande variété de conditions; ceux considérés comme graves doivent être admis aux soins intensifs. La différenciation des symptômes et l'identification de l'agent causal sont essentielles pour la prise en charge. Cet article se concentrera sur le syndrome sérotoninergique (SS), le syndrome malin neuromusculaire (SMN), l'hyperthermie maligne (MH), le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) et les convulsions, qui sont tous considérés comme graves.



Syndrome sérotoninergique

Le SS est un toxidrome médicamenteux sévère qui provoque une hyperactivité intrasynaptique centrale et périphérique de la sérotonine entraînant des symptômes autonomes, comportementaux et neuromusculaires (voir TABLEAU 1 ). 1-3 Les cellules entérochromaffines de l'intestin produisent la majeure partie de la sérotonine circulante dans l'organisme, qui stimule la vasoconstriction, la motilité gastro-intestinale et l'agrégation plaquettaire. un Dans le SNC, la sérotonine agit comme un neurotransmetteur excitateur qui aide à moduler l'affect, le tonus moteur, l'agressivité et la thermorégulation, parmi diverses autres fonctions. 1,3,4 L'incidence est difficile à déterminer en raison de la sous-déclaration et des erreurs de diagnostic. Une étude a révélé que l'incidence du SS était inférieure à 0,1 % chez les patients assurés commercialement utilisant des agents sérotoninergiques en 2013, ce qui en fait un événement rare. 5



L'initiation, l'augmentation ou l'ajout d'agents sérotoninergiques augmente la probabilité de développer un SS. Dans une revue systématique de 56 cas mortels de SS, deux agents sérotoninergiques concomitants étaient la cause de 50 % des décès de patients, suivis de trois agents sérotoninergiques concomitants ou plus (34 %). 6 Cependant, la prise d'un seul agent sérotoninergique représentait 16 % des décès. 6 Les agents qui inhibent la recapture de la sérotonine comprennent les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple, la fluoxétine, le citalopram), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (par exemple, la venlafaxine, la duloxétine), les analgésiques opioïdes (par exemple, le fentanyl, la mépéridine), les modulateurs de la sérotonine (par exemple, la trazodone, la néfazodone) , antidépresseurs tricycliques (p. ex. amitriptyline, nortriptyline), antidépresseurs tétracycliques (p. ex. amoxapine), antagonistes des récepteurs 5-HT3 (p. ex. ondansétron, granisétron), millepertuis, cocaïne, diéthylamide de l'acide lysergique (également connu sous le nom de LSD) et 3,4-méthyl-ènedioxy-méthamphétamine (également connue sous le nom de MDMA). 3,4,6,7 Les agents qui agonisent les récepteurs de la sérotonine comprennent les antiépileptiques (par exemple, l'acide valproïque, la carbamazépine), la buspirone, les dérivés d'alcaloïdes de l'ergot (par exemple, la méthylergonovine, l'ergotamine) et le lithium. 3,4,6,7 Les agents qui augmentent la libération de sérotonine comprennent les amphétamines et les dérivés de l'amphétamine (par exemple, la cathinone, la phentermine), le dextrométhorphane, les agonistes de la dopamine (par exemple, le ropinirole, la rotigotine), l'éthanol, la mirtazapine et la phényléthylamine. 3,4,6,7

L'évaluation de l'instabilité autonome, des modifications de l'état mental et de l'hyperactivité neuromusculaire permet un diagnostic différentiel du SS. 1,3,4 Les symptômes peuvent varier de légers (c.-à-d. anxiété, diaphorèse, hyperréflexie, myoclonies ou tremblements) à graves (c.-à-d. coma, insuffisance respiratoire, rigidité, hyperthermie grave [³104°F/40°C] ou convulsions tonico-cloniques). 1,3,4 En raison de l'absence de tests de diagnostic de confirmation, le diagnostic est établi via l'exclusion d'autres états pathologiques et l'utilisation des critères de toxicité de la sérotonine de Hunter. un Ces critères incluent l'utilisation d'un agent sérotoninergique avec un clonus observé/inductible et/ou une agitation et une hyperréflexie. 1,3,4 L'apparition des symptômes peut survenir quelques minutes à quelques heures après l'ingestion d'un agent sérotoninergique chez les patients naïfs de traitement ou après une augmentation de la dose. 1,3,4

Le traitement de première intention est l'arrêt de l'agent causal, suivi de soins de soutien ciblant l'agitation, l'hyperthermie et l'instabilité autonome. un Les options de traitement non pharmacologiques comprennent des mesures de refroidissement, de l'oxygène, des liquides intraveineux et une surveillance cardiaque continue. Chez les patients très agités, les benzodiazépines (par exemple, une dose initiale de diazépam de 10 mg à 20 mg IV, répétée toutes les 5 à 10 minutes jusqu'à la sédation thérapeutique) doivent être envisagées. 3,4,8 Si les symptômes graves persistent, un antagoniste des récepteurs de la sérotonine (5HT-2A) (par exemple, une dose initiale de 12 mg de cyproheptadine par voie orale, puis 2 mg par voie orale toutes les 2 heures si les symptômes persistent [dose quotidienne maximale de 32 mg]) peut être utilisé. 3,4,8 Si le patient présente une hypotension induite par les inhibiteurs de la monoamine oxydase, des sympathomimétiques à action directe sont suggérés. 4 Si l'hypertension et la tachycardie du patient sont sévères, des agents cardiovasculaires à courte durée d'action doivent être utilisés. 3,4,8 Des agents non dépolarisants peuvent être utilisés chez les patients présentant une hyperthermie sévère, et une thérapie intralipidique IV peut être utilisée en cas d'instabilité hémodynamique qui ne répond pas aux autres traitements. 3,4,8



Il existe plusieurs médicaments qui doivent être évités lors du traitement d'un patient atteint de SS. Les antipyrétiques tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) n'ont probablement aucun avantage car l'hyperthermie provient de contractions et de spasmes musculaires, et non d'une réponse immunologique. Le dantrolène s'est avéré inefficace pour soulager les clonus et les spasmes. 3,4,8 Le propranolol peut provoquer une tachycardie et une aggravation de l'hypotension. 3,4,8 La bromocriptine pourrait aggraver l'activité sérotoninergique du SS car c'est aussi un agent sérotoninergique. La succinylcholine a un risque d'induire une hyperkaliémie et des arythmies. 3,4,8

Syndrome malin des neuroleptiques

Le SMN est une réaction indésirable grave à un médicament couramment associée à l'utilisation de médicaments antidopaminergiques (voir TABLEAU 2 ). Il est couramment observé avec l'utilisation d'antipsychotiques et a été associé à des médicaments qui antagonisent la dopamine-2 (D2) dans les voies nigrostriées, hypothalamiques et mésolimbiques/corticales ou au sevrage des agonistes de la dopamine, tels que la lévodopa. 5 La pathogenèse du SMN est inconnue. Plusieurs théories proposées existent : blocage excessif de la dopamine au niveau des récepteurs D2, polymorphisme génétique au niveau du récepteur D2, hyperactivité sympatho-surrénalienne et prédisposition des fibres musculo-squelettiques. L'incidence rapportée de SMN est inconnue mais est estimée à 0,03 % avec les antipsychotiques de deuxième génération et associée à une mortalité de 5,6 %. 5



Le délai moyen d'apparition se situe dans la première semaine après le début d'un nouveau médicament. 6 Les symptômes courants du SMN comprennent la rigidité musculaire « en plomb », l'hyperthermie, l'altération de l'état mental et l'instabilité autonome, avec une créatine kinase élevée. 5 D'autres symptômes latents peuvent inclure la dysphagie et la sialorrhée (plus importante si elle est causée par la clozapine). 5



Les Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux , Cinquième édition (DSM-5), les critères de SMN sont l'hyperthermie (température orale > 100,4 ˚F/38,0 ˚C à au moins deux reprises) et une rigidité musculaire généralisée, ou deux ou plusieurs des taux élevés de créatinine phosphokinase, des modifications de l'état mental , tachycardie, diaphorèse, élévation ou fluctuation de la tension artérielle, incontinence urinaire, pâleur ou tachypnée. 7 Les conditions dans lesquelles la rigidité musculaire et/ou l'hyperthermie sont prédominantes, telles que les infections du SNC, l'intoxication au lithium, le choc thermique, la catatonie létale, le syndrome anticholinergique central et l'hyperthermie maligne doivent être exclues du diagnostic différentiel. 7

Le traitement est basé sur la gravité qui est classée par les stades de Woodbury (voir TABLEAU 3 ). Pour toutes les étapes, il est conseillé de fournir des soins de soutien et de réduire ou d'arrêter tous les agents suspects. 5 Pour les patients aux stades IV à V, la prise en charge comprend l'ajout de liquides IV et des mesures de refroidissement. La bromocriptine est utilisée aux stades IV et V et agit comme un agoniste des récepteurs D2 pour inverser tout blocage excessif de la dopamine. Le dantrolène est utilisé pour le traitement du stade V chez les patients souffrant d'hyperthermie. Il agit en agissant sur le muscle squelettique, provoquant une relaxation par interférence avec la libération d'ions calcium. 5



Hyperthermie maligne

L'MH est une affection génétique rare du muscle squelettique induite par des médicaments, qui survient le plus souvent en salle d'opération. Il a été estimé qu'il se produit entre 1:10 000 et 1:150 000 anesthésiques généraux. La proportion la plus élevée de cas survient chez les hommes par rapport aux femmes et chez les patients pédiatriques. Les taux de mortalité pour MH sont d'environ 4 %. 8



MH est un trait héréditaire et est étroitement lié à certaines variantes génétiques. Le statut à haut risque peut être confirmé si des tests génétiques sont disponibles et si les variantes génétiques pathogènes pour la MH sont identifiées. 8 Les agents déclencheurs comprennent tous les agents anesthésiques halogénés par inhalation (par exemple, l'isoflurane, le sévoflurane, le desflurane) et le bloqueur neuromusculaire dépolarisant succinylcholine. 9

La présentation initiale résulte d'une activité métabolique accrue dans les cellules musculaires squelettiques en compensation de l'augmentation du calcium libéré par les agents déclencheurs. Cela entraîne une augmentation de la consommation d'oxygène et de la production de dioxyde de carbone. Les caractéristiques diagnostiques classiques de l'HM comprennent une augmentation inexpliquée et inattendue du dioxyde de carbone, de la fréquence cardiaque et de la température corporelle en fin d'expiration. 8 L'apparition peut se produire aussi rapidement que 10 minutes après l'exposition aux agents déclencheurs ou être retardée de plusieurs heures. La rigidité musculaire généralisée est généralement une indication que le MH sera probablement irréversible. Les complications supplémentaires comprennent l'acidose respiratoire, l'hyperkaliémie, les arythmies, la myoglobinurie, la coagulation intravasculaire disséminée et le syndrome des loges. 8

La prise en charge comprend l'inversion immédiate de la réaction et le traitement des symptômes associés (voir TABLEAU 4 ). Continuer jusqu'à stabilité métabolique pendant 24 heures, température centrale <100,4 °F/38 °C, la créatine kinase continue de diminuer, aucun signe de myoglobinurie en cours et la rigidité musculaire a diminué. dix Il existe moins de preuves pour les antipyrétiques tels que l'acétaminophène ou les AINS, car l'hyperthermie est associée à une production excessive de chaleur par le muscle squelettique, de sorte qu'il y a un manque de bénéfice théorique. dix Le dantrolène et l'hyperventilation doivent être la priorité du traitement et, s'ils sont mis en œuvre rapidement, ils peuvent prévenir le développement d'une hyperthermie potentiellement mortelle.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible

Le SEPR est une affection neurologique grave fréquemment observée chez les adultes jeunes ou d'âge moyen, avec une incidence plus élevée chez les femmes. Onze La mortalité est estimée à 3% à 6% des cas s'il n'est pas correctement traité. La plupart des patients peuvent se rétablir complètement. 12

Les causes courantes du SEPR comprennent l'hypertension, l'insuffisance rénale, l'éclampsie, la septicémie, les troubles auto-immuns et l'exposition à plusieurs médicaments (voir TABLEAU 5 ). Onze On pense que le développement du SEPR est dû à une combinaison d'autorégulation cérébrovasculaire désordonnée, de rupture de la barrière hémato-encéphalique entraînant une extravasation plasmatique et de libération de cytokines qui augmentent la perméabilité vasculaire entraînant un œdème vasogénique interstitiel. 12

Les symptômes associés au SEPR sont l'encéphalopathie, les convulsions, les maux de tête et les symptômes visuels. Onze Le PRES est un diagnostic radiologique clinique qui doit être posé sur la présentation des symptômes et des facteurs de risque et étayé par l'imagerie (scanner et IRM). La découverte caractéristique à l'IRM est une hyperdensité bilatérale, typiquement dans les régions pariéto-occipitales, indiquant un œdème vasogénique. Onze

La gestion du PRES comprend des soins de soutien et l'élimination ou l'inversion de la cause suspectée. Les soins de soutien comprennent la correction de toute anomalie électrolytique, la réanimation liquidienne et la réduction progressive de l'hypertension aiguë avec un objectif de 20 % à 25 % au cours des premières heures. Onze Les pharmacothérapies potentielles sont listées dans TABLEAU 6 .

Saisies

Des convulsions induites par des médicaments (DIS) peuvent survenir après un traitement aigu ou chronique ou un arrêt brutal de nombreux médicaments, notamment des agents du SNC, des antibactériens, des antiviraux, des agents cardiovasculaires, des immunosuppresseurs et des AINS, ainsi que des toxines et des poisons. 13-16 Bien que le DIS puisse se limiter d'eux-mêmes, une activité convulsive prolongée peut entraîner une hypoxie, une hypotension, une aspiration pulmonaire, une hyperthermie, une rhabdomyolyse et une acidose métabolique. 14 L'incidence du DIS est estimée à 6 % des crises d'apparition récente et jusqu'à 9 % des patients en état de mal épileptique. 14

Le mécanisme par lequel les médicaments induisent des crises varie (voir TABLEAU 7 ). L'activité altérée de l'électroencéphalogramme peut résulter de décharges neuronales anormales de substances excitatrices (c.-à-d. glutamate, N -méthyl-d-aspartate) ou inhibiteurs (c.-à-d. acide gamma-aminobutyrique, glycine). La réduction des voies inhibitrices ou excitatrices induit des convulsions. 13.14 D'autres neurotransmetteurs connus pour jouer un rôle dans les crises comprennent la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine, l'acétylcholine, l'histamine et l'adénosine. 14 De plus, les convulsions peuvent résulter d'anomalies de la perfusion sanguine et de l'oxygénation du SNC, ainsi que de troubles métaboliques (par exemple, hypomagnésémie, hyponatrémie, hypoglycémie). 14

Le traitement initial consiste à stabiliser la pression artérielle et la fréquence cardiaque du patient, à fournir une oxygénation adéquate et à corriger tout déséquilibre métabolique. 14.17 Le traitement anticonvulsivant initial comprend des benzodiazépines IV. Le lorazépam 4 mg toutes les 4 à 5 minutes est préféré ; cependant, le midazolam 5 mg IM peut être utilisé si l'accès IV n'est pas disponible. Pour les convulsions induites par l'isoniazide, la pyridoxine doit être ajoutée, en dosant gramme pour gramme en fonction de la quantité d'isoniazide ou 25 mg/kg IV avec un maximum de 5 g.

Conclusion

La neurotoxicité des médicaments peut être grave et, si elle n'est pas correctement traitée, entraîner la mort. Il est essentiel d'être en mesure d'identifier les signes et les symptômes associés à chaque toxicité différente afin qu'un traitement approprié puisse être mis en œuvre. Dans la plupart des toxicités induites par les médicaments, la première approche consistera à éliminer l'agent causal et à fournir des soins de soutien. Les pharmaciens jouent un rôle essentiel dans l'identification des toxicités induites par les médicaments et la connaissance des différentes stratégies de traitement.

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